Totally Spies! est une comédie débordante d'énergie qui raconte les aventures de 3 lycéennes, Sam, Alex et Clover devenues malgré elles, agents secrets internationaux au service du WOOHP, une organisation de protection de l'humanité ultra-secrète. A l'aide de divers gadgets, les Spies partent en mission secourir l'humanité des plus viles méchants.

Totally Spies! raconte l'histoire de Sam, Alex et Clover, trois jeunes étudiantes qui travaillent pour le WOOHP en tant qu'agent secrets. Ensemble, elles luttent contre des super-vilains dans le but de protéger l'humanité!