Shutter Island erzählt die Geschichte des US-Marshalls Edward Daniels und seines Partners Chuck, die auf der Insel Shutter Island das spurlose Verschwinden einer geistesgestörten Kindermörderin aus einer Zelle eines psychiatrischen Spezialgefängnisses untersuchen sollen. Während der Ermittlungen verdichtet sich der Verdacht, dass in dem Gefängnis verbotene Experimente an den Insassen durchgeführt werden. Die Ereignisse spitzen sich dramatisch zu und es kommt zu einem unerwarteten Finale.

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